去年，一篇名為《我在美國(guó)治肺癌》的日志在癌友圈火了起來(lái)，作者詳盡的記述引發(fā)了很多國(guó)內(nèi)外肺癌患者的共鳴。同時(shí)，由于他的腫瘤有RET基因突變，所以在治療時(shí)，他選擇加入了一個(gè)叫BLU-667（藥物名：Pralsetinib）的新藥臨床試驗(yàn)。這款新藥是美國(guó)Blueprint Medicines公司開發(fā)的一款精準(zhǔn)靶向藥物，專門針對(duì)發(fā)生RET基因突變的腫瘤患者，作者的這次經(jīng)歷，更是引起了與他“同病相憐”的患者巨大關(guān)注。

今年，這款備受矚目的藥物又傳來(lái)了多個(gè)好消息，它已經(jīng)在美國(guó)正式完成上市滾動(dòng)申請(qǐng)，有望獲批用于經(jīng)含鉑化療的RET融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療。此外，其治療RET突變的甲狀腺髓樣癌也獲得了令人振奮的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)悉，這款藥物的臨床試驗(yàn)正由國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企基石藥業(yè)在中國(guó)開展，期待能造福更多國(guó)內(nèi)患者。

罕見(jiàn)的RET基因融合突變，卻是多種癌癥的“元兇”

隨著全球基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，大家對(duì)于疾病的“特性”有了新的認(rèn)知。不同基因點(diǎn)變異，使同種癌癥有了“不同性”的特征。上文提到的RET基因突變，就是甲狀腺髓樣癌的主要致病驅(qū)動(dòng)基因之一，也會(huì)出現(xiàn)在少部分非小細(xì)胞肺癌患者中。

甲狀腺髓樣癌是甲狀腺癌中較少見(jiàn)的類型，發(fā)病率約占甲狀腺癌的2%-4%¹，其惡性程度較高，早期癥狀隱匿，很多患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至已累及身體其它重要部位，即使經(jīng)過(guò)多次手術(shù)仍無(wú)法徹底清除腫瘤細(xì)胞，晚期患者療效不佳，五年生存率僅有28%¹。值得注意的是，在甲狀腺髓樣癌患者中，約60%發(fā)現(xiàn)了RET基因突變，在晚期患者中的比例更高達(dá)90%²。多種臨床研究已證明，能否有效抑制RET對(duì)于甲狀腺髓樣癌患者至關(guān)重要，預(yù)示著精準(zhǔn)治療在這類患者中將“大有可為”。

相比甲狀腺髓樣癌，肺癌中RET基因融合更為罕見(jiàn)，在所有晚期非小細(xì)胞肺癌患者中約占1%-2%³，生存時(shí)間較短，常見(jiàn)有腦轉(zhuǎn)移。在非吸煙的肺腺癌和鱗癌患者中都存在RET基因融合突變。另外，肺癌是我國(guó)發(fā)病率排名第一的惡性腫瘤，每年有70余萬(wàn)新患者確診⁴，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌⁵。因此，實(shí)際上我國(guó)攜帶RET基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者人群廣泛，對(duì)更高效、精準(zhǔn)新藥的需求更迫切。

從數(shù)據(jù)上看，雖然RET基因突變的患者在整體癌癥患者中占比很低，但這種患者疾病進(jìn)展往往迅速，晚期患者預(yù)后不樂(lè)觀。因此，建議治療有甲狀腺髓樣癌家族史、肺癌家族史的人群提高警惕，定期進(jìn)行預(yù)防性篩查，盡量做到“早診早治療”。同時(shí)，也建議無(wú)論確診為肺癌還是甲狀腺癌患者都需要進(jìn)行分子診斷和基因檢測(cè)，以更好對(duì)患者進(jìn)行基因分型，實(shí)施精準(zhǔn)靶向治療。

抑制RET，“精準(zhǔn)靶向治療”實(shí)現(xiàn)生存突破

近年來(lái)創(chuàng)新藥物、創(chuàng)新療法不斷問(wèn)世，多種癌癥治療都有了突破，甚至使少數(shù)晚期患者可達(dá)到長(zhǎng)期“帶瘤生存，帶瘤善存”。然而，對(duì)如RET這類罕見(jiàn)基因突變癌癥患者的治療，卻仍然沒(méi)有獲批的精準(zhǔn)靶向藥物。

以甲狀腺髓樣癌為例，對(duì)于無(wú)法手術(shù)或復(fù)發(fā)晚期患者，目前主要采取放化療和靶向治療（即TKI抑制劑）⁶。但現(xiàn)有TKI抑制劑均為多靶點(diǎn)，不能實(shí)現(xiàn) “精準(zhǔn)打擊”，有效率約28%-45%^7-8，副作用較大，容易產(chǎn)生耐藥等問(wèn)題。因此，能否精準(zhǔn)高效抑制RET基因突變，提高緩解率和疾病控制率對(duì)患者的生存預(yù)后至關(guān)重要。

值得慶幸的是，今年7月，Blueprint Medicines 公司公布了一項(xiàng)與基石藥業(yè)共同合作的針對(duì)pralsetinib的I/II期研究（ARROW）最新結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，在已接受過(guò)一線多靶點(diǎn)TKI抑制劑治療，療效可評(píng)估的RET突變甲狀腺髓樣癌患者中，pralsetinib表現(xiàn)出了令人振奮的抗腫瘤活性及持久的療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)到60%，近98%患者腫瘤縮小，90%患者達(dá)到18個(gè)月緩解時(shí)間（中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到）。在沒(méi)有前期治療的甲狀腺髓樣癌患者中，ORR高達(dá)74%，且所有患者腫瘤均有縮小。

隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，曾經(jīng)的不治之癥的治療手段也得到了快速發(fā)展，在Blueprint Medicines 公司與基石藥業(yè)的共同努力下，針對(duì)RET基因突變的靶向藥物迎來(lái)了上述重大突破。特別令人振奮的是，今年9月30日，RET抑制劑pralsetinib已成功落地海南自由貿(mào)易港博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，國(guó)內(nèi)的這類患者都將有機(jī)會(huì)擁有專屬的“救命藥”。

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